Kardiovaskuläre Effekte von Kalziumpräparaten

Besorgnis über vaskuläre Effekte von Kalziumpräparaten entstand zunächst im Rahmen einer Niereninsuffizienz. Sowohl in der Dialyse als auch in der Prädialyse beschleunigen Kalziumpräparate die Gefäßverkalkung und erhöhen die Sterblichkeit[Block et al. 2007; Goodman et al. 2000; Russo et al. 2007]. Es wurde jedoch nicht berücksichtigt, dass diese Ergebnisse auf die allgemeine Bevölkerung zutreffen.

Vor fünf Jahren berichteten wir über die ersten Hinweise auf unerwünschte kardiovaskuläre Effekte von Kalziumpräparaten bei gesunden älteren Frauen. Die Auckland Calcium-Studie war eine 5-jährige RCT der Kalzium-Monotherapie bei 1471 gesunden Frauen, die postmenopausal waren[Bolland et al. 2008; Reid et al. 2006]. Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Fraktur.

Genauigkeit dieser Ereignisse

Um die Genauigkeit dieser Ereignisse zu gewährleisten, wurden die medizinischen Aufzeichnungen über alle diese Ereignisse eingeholt und unabhängig voneinander beurteilt, und es wurde eine Suche nach nicht gemeldeten Ereignissen unter Verwendung der nationalen Datenbank der Krankenhauseinweisungen durchgeführt. Die Endergebnisse für verifizierte Ereignisse, einschließlich derjenigen, die von den Teilnehmern nicht berichtet wurden, zeigten RRs für kardiovaskuläre Vorfälle mit Kalzium im Bereich von 1,21 bis 1,49 und erhöhte Raten von MI und dem kombinierten kardiovaskulären Ereignis im Bereich von 1,43 bis 1,67.

Obwohl der Umfang der Studie und die geringe Anzahl von kardiovaskulären Ereignissen dazu führten, dass die Ergebnisse nicht definitiv waren, haben sie das kardiovaskuläre Risiko als ein wichtiges Sicherheitsrisiko bezeichnet. Weitere RCTs zur Untersuchung des Problems waren jedoch nicht praktikabel, da der primäre Endpunkt ein schädlicher wäre.

Es wurden begrenzte Daten über kardiovaskuläre Ereignisse in Kalziumstudien veröffentlicht, was uns dazu veranlasste, eine Meta-Analyse von unveröffentlichten kardiovaskulären Daten aus bestehenden RCTs durchzuführen. Wir haben die Hauptautoren von 15 RCTs von Kalziumpräparaten eingeladen, an denen die Studie mindestens 1 Jahr dauerte und an denen mindestens 100 Teilnehmer teilnahmen. Fünf lieferten Daten auf Patientenebene zu kardiovaskulären Ereignissen für 8151 Teilnehmer mit einer medianen Nachbeobachtung von 3,6 Jahren und 11 lieferten Daten auf Studienebene für 11.921 Teilnehmer mit einer durchschnittlichen Studiendauer von 4 Jahren. Die Ergebnisse dieser Metaanalysen zeigten, dass Kalziumpräparate das Risiko für MI um 27-31% erhöhten, und es gab geringere statistisch nicht signifikante Erhöhungen des Schlaganfallrisikos (Bereich 12-20%), des zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkts (12-18%) und der Mortalität (7-9%)[Bolland et al. 2010a].

WHI CaD neu analysiert

Eine wichtige Einschränkung dieser Meta-Analyse war, dass sich die Studien auf die Kalzium-Monotherapie beschränkten, während der Einsatz von CaD in der klinischen Praxis immer häufiger vorkam. Zuvor berichtete WHI CaD, dass CaD das kardiovaskuläre Risiko über 7 Jahre hinweg bei 36.282 postmenopausalen Frauen nicht verändert hat[Hsia et al. 2007]. Eine Besonderheit von WHI CaD war, dass die persönliche, protokollfreie Verwendung der Studienmedikamente (Kalzium- und Vitamin-D-Ergänzungen) erlaubt war, und 54% der Teilnehmer nahmen persönliche Kalzium-Ergänzungen bei Studienbeginn ein. Wir haben angenommen, dass die weit verbreitete Verwendung von persönlichem Kalzium in WHI CaD einen negativen Einfluss von Kalzium auf das kardiovaskuläre Risiko verdeckt haben könnte.

Aufgrund bereits vorliegender Erkenntnisse, die darauf hindeuten, dass Kalziumpräparate positive Auswirkungen auf kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Bluthochdruck[Griffith et al. 1999] und Dyslipidämie[Denke et al. 1993; Reid et al. 2002] haben, haben wir angenommen, dass Kalziumpräparate das kardiovaskuläre Risiko verringern würden, und deshalb wurden kardiovaskuläre Ereignisse als sekundäre Endpunkte im Studienprotokoll vordefiniert. Zu unserer Überraschung gab es einen erheblichen Anstieg der selbstberichteten kardiovaskulären Ereignisse bei Frauen, die zufällig Kalzium erhielten. In der Kalziumgruppe berichteten 31 Frauen über eine MI im Vergleich zu 14 in der Placebogruppe (RR 2,24, 95% CI 1,20-4,17). Für den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt von MI, Schlaganfall oder plötzlichem Tod war das Risiko ebenfalls mit Kalzium erhöht (69 Kalziumgruppe versus 42 Placebo; RR 1,66, 95% CI 1,15-2,40).

Wir haben daher WHI CaD neu analysiert und die Auswirkungen von CaD auf das kardiovaskuläre Risiko bei Nicht-Nutzern und Nutzern von persönlichem Kalzium verglichen. Bei den 46% der Frauen, die kein persönliches Kalzium einnehmen, erhöhte CaD das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse um 13-22%, während bei den 54% der Frauen, die bereits persönliche Kalziumpräparate einnehmen, CaD keinen Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko hatte[Bolland et al. 2011b]. Die Ergebnisse dieser Reanalyse von WHI CaD waren den Ergebnissen unserer vorherigen Meta-Analyse der Kalzium-Monotherapie auffallend ähnlich (Abbildung 1). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die weit verbreitete Verwendung von persönlichen Kalziumpräparaten in WHI CaD die negativen kardiovaskulären Auswirkungen von CaD verdeckt hatte.